Estudos clínicos – foco em transtornos tromboembólicos agudos e crônicos

Programa EINSTEIN

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Tratamento do tromboembolismo venoso:
o programa EINSTEIN

O programa de estudos clínicos EINSTEIN engloba três estudos de fase 3 randomizados de rivaroxabana para tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente em longo prazo. Foi o único programa clínico que investigou um novo anticoagulante oral para tratamento de TVP aguda e tratamento de EP aguda em estudos separados.

EINSTEIN-DVT: rivaroxabana versus enoxaparina mais um antagonista da vitamina K (AVK) no tratamento de TVP aguda sem EP sintomática
EINSTEIN-PE: rivaroxabana versus enoxaparina mais um AVK no tratamento de EP aguda com ou sem TVP sintomática
EINSTEIN EXT: rivaroxabana versus placebo na prevenção de TEV recorrente sintomático no longo prazo em pacientes que já haviam sido tratados por 6 a 12 meses

Desenho do EINSTEIN-DVT5

Monoterapia com rivaroxabana oral versus terapia dupla com enoxaparina subcutânea e AVK oral

A TVP aguda é uma doença comum. O atual tratamento padrão é a terapia dupla com um agente parenteral (como heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular ou fondaparinux) mais um AVK, seguida por um AVK isoladamente, ajustado pela razão normalizada internacional (RNI).1 Embora o uso do atual tratamento padrão no curto prazo seja eficaz, o tratamento da TVP aguda com AVK no contexto ambulatorial continua apresentando dificuldades. Muitas dessas dificuldades têm a ver com as limitações da terapia com AVK, que incluem:2

Janela terapêutica estreita
Exigência de monitoramento rotineiro da coagulação e ajuste da dose
Várias interações medicamentosas e alimentares
Limitações ao estilo de vida

A rivaroxabana, um novo anticoagulante oral, supera muitas dessas limitações. Tem rápido início de ação, por isso não exige o tratamento-ponte com agentes parenterais.

Objetivo

O principal objetivo do estudo EINSTEIN-DVT foi determinar se a monoterapia com rivaroxabana oral era pelo menos tão eficaz quanto (não inferior) a terapia dupla com enoxaparina/AVK, e comparar a segurança dessas duas condutas no tratamento de pacientes com TVP aguda sintomática, sem EP sintomática.

Desenho do estudo

O estudo EINSTEIN-DVT foi um estudo de não inferioridade, randomizado, aberto, orientado por eventos, que incluiu 3.449 pacientes com duração de tratamento predefinida de 3, 6 ou 12 meses. Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber um dos seguintes esquemas:

Rivaroxabana oral, 15 mg duas vezes ao dia por 3 semanas, seguida por 20 mg uma vez ao dia pelo restante do período de tratamento
Enoxaparina subcutânea, ajustada pelo peso corporal, duas vezes ao dia por pelo menos 5 dias mais um AVK, seguida por um AVK isoladamente, em dose ajustada (meta de RNI de 2,0–3,0) pelo restante do período de tratamento

Desfechos

O desfechos de eficácia primário foi TEV recorrente sintomático – o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal
O principal desfecho de segurança foi sangramento clinicamente relevante, definido como o composto de sangramento maior ou sangramento não maior clinicamente relevante; sangramento maior foi definido como sangramento evidente associado a qualquer um dos seguintes:
- Queda de pelo menos 2 g/dl na hemoglobina
- Transfusão de duas ou mais unidades de concentrado de hemácias ou sangue total
- Ocorrência em local crítico, como sangramento intracraniano ou retroperitoneal
- Morte

Resultados do EINSTEIN-DVT5

Eficácia e segurança da rivaroxabana no tratamento da trombose venosa profunda

O estudo EINSTEIN-DVT alcançou seu desfecho primário de eficácia e mostrou que a monoterapia com rivaroxabana oral foi pelo menos tão eficaz quanto (não inferior) a terapia dupla convencional (enoxaparina subcutânea mais antagonista da vitamina K [AVK] seguida por AVK isoladamente), com perfil de segurança semelhante, no tratamento de pacientes com trombose venosa profunda (TVP) aguda sintomática.

Houve melhora do benefício clínico líquido com rivaroxabana comparada a enoxaparina/AVK, o que foi alcançado pela redução no tromboembolismo venoso recorrente e uma incidência numericamente mais baixa de sangramento maior. Em conclusão, o estudo EINSTEIN-DVT mostrou que um esquema de dose fixa oral de rivaroxabana representa uma alternativa de monoterapia eficaz e conveniente, com segurança confiável, em relação ao atual tratamento padrão da TVP aguda com dois medicamentos.

Dados demográficos dos pacientes

Houve equilíbrio entre os dois grupos do estudo quanto aos dados demográficos e características clínicas dos pacientes, que foram semelhantes:

Média de idade: ~56 anos
~57% do sexo masculino
~83% com peso corporal >50 a 100 kg
~69% com clearance de creatinina ≥80 ml/min e outros 23% classificados como insuficiência renal leve (clearance de creatinina 50–79 ml/min)
~19% tinham história prévia de um evento tromboembólico venoso antes da TVP aguda sintomática que os qualificou para inclusão no estudo

Desfecho de eficácia primário: a monoterapia com rivaroxabana foi não-inferior à terapia dupla com enoxaparina mais AVK para tratamento da TVP aguda

O desfecho primário de eficácia ocorreu em 36/1731 (2,1%) pacientes tratados com rivaroxabana, comparados a 51/1718 (3,0%) pacientes tratados com enoxaparina/AVK (p<0,001 para não inferioridade);

Fonte: Investigadores do EINSTEIN (2010).

Efficacy outcome rivaroxaban vs enoxaparin vka

IC, intervalo de confiança; TVP, trombose venosa profunda; EP, embolia pulmonar; AVK, antagonista de vitamina K; TEV, tromboembolismo venoso.
*Composto de TVP ou EP fatal ou não fatal.

Resultado de segurança: taxas de sangramento semelhantes com rivaroxabana e com enoxaparina/AVK

A rivaroxabana foi bem tolerada pelos pacientes do EINSTEIN-DVT, e a taxa de sangramento maior ou não maior clinicamente relevante foi semelhante à da enoxaparina mais AVK seguida por AVK isoladamente.

Safety outcome hazard ratio rivaroxaban enoxaparin vka

IC, intervalo de confiança; EP, embolia pulmonar; AVK, antagonista da vitamina K.

O benefício clínico líquido é maior com rivaroxabana

Um importante desfecho secundário do estudo foi o benefício clínico final, definido como o composto do desfecho primário de eficácia e sangramento maior.

O resultado almejado de benefício clínico líquido ocorreu em 51/1731 (2,9%) pacientes tratados com rivaroxabana comparados a 73/1718 (4,2%) pacientes tratados com enoxaparina/AVK (razão dos riscos [HR] 0,67; intervalo de confiança de 95%: 0,47–0,95; p=0,03)

As taxas de eventos adversos foram semelhantes nos dois grupos durante o período de tratamento

Adverse event rivaroxaban enoxaparin vka

IC, intervalo de confiança; TVP, trombose venosa profunda; RNI, razão normalizada internacional; EP, embolia pulmonar; AVK, antagonista de vitamina K; TEV, tromboembolismo venoso.

Desenho do EINSTEIN-PE6

Monoterapia com rivaroxabana oral versus terapia dupla com enoxaparina subcutânea e AVK oral

A EP é a complicação mais grave da TVP. Está associada a uma mortalidade significativa e muitas vezes não é diagnosticada.3 Até 26% dos pacientes com EP diagnosticada clinicamente e não tratada morrem dentro de 2 semanas.4 O atual tratamento padrão é uma terapia parenteral inicial (com heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular ou fondaparinux) associado a um AVK, seguido por tratamento de longo prazo com um AVK isoladamente ajustado pela RNI.5 O tratamento de curto prazo com anticoagulantes convencionais é eficaz, mas o uso da terapia com AVK no longo prazo apresenta dificuldades. Muitas dessas dificuldades têm a ver com as limitações da terapia com AVK, que incluem:2

Janela terapêutica estreita
Exigência de monitoramento frequente da coagulação e ajustes da dose
Várias interações medicamentosas e alimentares
Limitações ao estilo de vida

A rivaroxabana, um novo anticoagulante oral, supera muitas dessas limitações. Tem rápido início de ação, por isso não exige o tratamento-ponte com agentes parenterais. Não requer monitoramento rotineiro da coagulação e tem menos interações com medicamentos habitualmente prescritos; portanto, a rivaroxabana oferece uma opção terapêutica simples e cômoda para os pacientes, com consequente impacto positivo em seu cotidiano.

Objetivo

O principal objetivo do estudo EINSTEIN-PE foi determinar se a monoterapia com rivaroxabana oral era pelo menos tão eficaz quanto (não inferior) a terapia dupla com enoxaparina/AVK e comparar a segurança dessas duas condutas no tratamento de pacientes com EP aguda sintomática, com ou sem TVP sintomática.

Desenho do estudo

O estudo EINSTEIN-PE foi um estudo de não inferioridade, randomizado, aberto, orientado por eventos, que incluiu 4833 pacientes com duração de tratamento predefinida de 3, 6 ou 12 meses. Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber um dos seguintes esquemas:

Rivaroxabana oral, 15 mg duas vezes ao dia por 3 semanas, seguida por 20 mg uma vez ao dia pelo restante do período de tratamento
Enoxaparina subcutânea, ajustada pelo peso corporal, duas vezes ao dia por pelo menos 5 dias mais um AVK, seguido por um AVK isoladamente, em dose ajustada (meta de RNI de 2,0–3,0) pelo restante do período de tratamento

Desfechos

O endpoint de eficácia primário foi TEV recorrente sintomático – o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal
O principal desfecho de segurança foi a combinação de sangramento maior e não maior clinicamente relevante; sangramento maior foi definido como sangramento evidente associado a qualquer um dos seguintes:
- Queda de pelo menos 2 g/dl na hemoglobina
- Transfusão de duas ou mais unidades de concentrado de hemácias ou sangue total
- Ocorrência em local crítico, como sangramento intracraniano ou retroperitoneal
- Morte

Resultados do EINSTEIN-PE6

Eficácia e segurança da rivaroxabana no tratamento da embolia pulmonar

O estudo EINSTEIN PE demonstrou que a rivaroxabana oral foi pelo menos tão eficaz quanto (não inferior) a terapia dupla padrão com enoxaparina subcutânea mais AVK seguida por AVK isoladamente, no tratamento de pacientes com EP aguda sintomática, com ou sem TVP.

O estudo também demonstrou que a rivaroxabana teve uma taxa de sangramento clinicamente relevante semelhante à da terapia padrão, mas reduziu significativamente a incidência de sangramento maior. Em conclusão, o estudo EINSTEIN PE demonstrou que a rivaroxabana oral é uma opção de monoterapia simples e eficaz para tratamento de EP aguda com ou sem TVP sintomática e tem um perfil de risco-benefício melhor que o do tratamento padrão.

Dados demográficos dos pacientes

Houve equilíbrio entre os dois grupos do estudo quanto aos dados demográficos e características clínicas dos pacientes, que foram semelhantes:

Média de idade: ~58 anos
~53% do sexo masculino
~83% com peso corporal >50 a 100 kg
~66% com clearance de creatinina ≥80 ml/min e outros 25% classificados como insuficiência renal leve (clearance de creatinina 50–79 ml/min)
~24% com EP extensa (envolvendo diversos lobos e >25% de toda a vasculatura pulmonar)
~25% tinham TVP sintomática concomitante
~19% tinham história prévia de um evento tromboembólico venoso antes da EP aguda sintomática e confirmada objetivamente que os qualificou para inclusão no estudo

Desfecho de eficácia primário: a monoterapia com rivaroxabana foi não-inferior à terapia dupla com enoxaparina mais AVK para tratamento da EP aguda

O desfecho primário de eficácia (composto de EP fatal ou não fatal ou TVP) ocorreu em 50/2419 (2,1%) pacientes tratados com rivaroxabana, comparados a 44/2413 (1,8%) pacientes tratados com a terapia padrão (p=0,003 para não inferioridade).

Fonte: Investigadores do EINSTEIN-PE. (2012). AVK, antagonista da vitamina K.

Resultados clínicos em cada grupo do estudo

Fonte: Investigadores do EINSTEIN-PE. (2012). AVK, antagonista da vitamina K.
*Composto de EP fatal ou não fatal.

IC, intervalo de confiança; TVP, trombose venosa profunda; EP, embolia pulmonar; AVK, antagonista de vitamina K; TEV, tromboembolismo venoso.

A rivaroxabana teve uma taxa de sangramento clinicamente relevante semelhante à da terapia padrão, mas reduziu em 51% o sangramento maior

No estudo EINSTEIN-PE, a taxa de sangramento maior ou não maior clinicamente relevante foi semelhante com rivaroxabana e com a terapia padrão. É importante ressaltar que o sangramento maior foi significativamente reduzido nos pacientes tratados com rivaroxabana comparados aos que receberam a terapia padrão (p=0,003) e as taxas de sangramento em local crítico foram muito menores com rivaroxabana.

Safety outcome rivaroxaban vs enoxaparin hazard ratio

IC, intervalo de confiança; EP, embolia pulmonar; AVK, antagonista da vitamina K.

A rivaroxabana proporciona um benefício clínico líquido comparável ao da terapia padrão

Um importante desfecho secundário do estudo EINSTEIN-PE foi o benefício clínico líquido, definido como o composto do desfecho primário de eficácia e sangramento maior. No estudo EINSTEIN-PE, o benefício clínico final com rivaroxabana foi semelhante ao do tratamento com enoxaparina mais AVK seguido por AVK isoladamente, com menor número de eventos.

O resultado almejado de benefício clínico líquido ocorreu em 83/2419 (3,4%) pacientes tratados com rivaroxabana comparados a 96/2413 (4,0%) pacientes que receberam a terapia padrão (razão dos riscos [HR] 0,85; intervalo de confiança de 95%: 0,63–1,14; p=0,28)

As taxas de eventos adversos foram semelhantes nos dois grupos durante o período de tratamento

Adverse event rivaroxaban vs enoxaparin vka

AVK, antagonista da vitamina K.

Desenho do EINSTEIN EXT5

Prevenção de TEV recorrente sintomático no longo prazo

O efetivo tratamento de um evento tromboembólico venoso agudo reduz dramaticamente o risco de recorrência, estimado em 25%, para aproximadamente 3% durante os primeiros 6 a 12 meses. No entanto, ainda não há consenso sobre a duração ideal do tratamento anticoagulante depois de um evento agudo. O tratamento com AVK além de 1 ano é associado a um risco anual de sangramento maior de 1% a 2%5 e os médicos precisam ponderar os riscos de TEV recorrente no longo prazo se a anticoagulação for suspensa versus o risco de sangramento com a continuação da terapia e o impacto para a saúde do manejo dessa terapia. O tratamento de longo prazo com AVK tem dificuldades, muitas delas relacionadas a limitações da terapia com AVK, que incluem:2

Janela terapêutica estreita
Exigência de monitoramento frequente da coagulação e ajustes da dose
Várias interações medicamentosas e alimentares
Limitações ao estilo de vida

A rivaroxabana, um anticoagulante oral mais novo, simplifica o tratamento da TVP e a prevenção da recorrência de TVP e EP. Não requer monitoramento rotineiro da coagulação e tem menos interações com medicamentos habitualmente prescritos; portanto, a rivaroxabana oferece uma opção terapêutica simples e cômoda para os pacientes, com consequente impacto positivo em seu cotidiano.

Objetivo

O principal objetivo de eficácia do estudo EINSTEIN EXT foi demonstrar que uma dose fixa oral de rivaroxabana (20 mg uma vez ao dia) era superior ao placebo na prevenção secundária de TEV recorrente no longo prazo, em pacientes com TVP ou EP sintomática que já tivessem concluído 6 a 12 meses de tratamento de TEV com um AVK ou com rivaroxabana e nos quais havia dúvida quanto a continuar a terapia anticoagulante. Foi também avaliada a segurança.

Desenho do estudo

O estudo EINSTEIN EXT foi um estudo de superioridade, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e orientado por eventos que incluiu 1197 pacientes com indicação clínica em igual proporção de continuar ou suspender a terapia com AVK. Pacientes que tivessem concluído o estudo EINSTEIN-DVT ou EINSTEIN-PE poderiam ser recrutados para o estudo EINSTEIN EXT. Além disso, também foram incluídos pacientes que não participaram nesses estudos, desde que tivessem recebido tratamento com um AVK até a randomização após o diagnóstico inicial de TVP ou EP. Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber um dos seguintes esquemas:

Rivaroxabana em comprimido de 20 mg uma vez ao dia
Placebo uma vez ao dia

Em ambos os grupos, a duração do tratamento foi de 6 ou 12 meses.

Desfechos

O desfecho de eficácia primário foi TEV recorrente sintomático – o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal
O principal desfecho de segurança foi sangramento maior, definido como sangramento evidente associado a qualquer um dos seguintes:
- Queda de pelo menos 2 g/dl na hemoglobina
- Transfusão de duas ou mais unidades de concentrado de hemácias ou sangue total
- Ocorrência em local crítico: sangramento intracraniano ou retroperitoneal
- Morte

Resultados do EINSTEIN EXT5

Eficácia e segurança da rivaroxabana para prevenção de tromboembolismo venoso recorrente

O estudo EINSTEIN EXT alcançou seu desfecho primário de eficácia e mostrou que o tratamento estendido com rivaroxabana (20 mg uma vez ao dia por 6 a 12 meses) foi superior – comparado a placebo – para prevenção de TEV recorrente em pacientes que haviam concluído anteriormente 6 a 12 meses de tratamento do TEV com rivaroxabana ou um AVK.

A rivaroxabana mostrou ter um perfil favorável de risco-benefício, conforme demonstrado por uma melhora significativa do benefício clínico líquido, definido como o composto do resultado primário de eficácia e sangramento maior.

Em conclusão, o estudo EINSTEIN EXT demonstrou que a rivaroxabana oferece uma efetiva proteção de TEV recorrente no longo prazo, com segurança confiável.

Dados demográficos dos pacientes

No momento da entrada no estudo, os pacientes dos grupos de rivaroxabana e placebo tinham dados demográficos e características clínicas semelhantes:

Média de idade: ~58 anos
~58% do sexo masculino
~82% com peso corporal >50 a 100 kg
~62% com clearance de creatinina ≥80 ml/min e outros 22% classificados como insuficiência renal leve (clearance de creatinina 50–79 ml/min)
~16% tinham história prévia de um evento tromboembólico venoso antes da trombose venosa profunda (TVP) ou da embolia pulmonar (EP) que os qualificou para inclusão no estudo

Desfecho de eficácia primário: 82% de redução de risco relativo com rivaroxabana

O estudo EINSTEIN EXT incluiu pacientes nos quais havia incerteza clínica sobre continuar ou suspender a terapia anticoagulante após uma tratamento inicial de 6 a 12 meses com um AVK ou rivaroxabana. Esse estudo mostrou que a terapia anticoagulante com rivaroxabana por mais 6 ou 12 meses foi superior ao placebo para prevenção de TEV recorrente sintomático no longo prazo. Mostrou também que ainda há um risco persistente de recorrência em pacientes com TVP sintomática ou EP depois da terapia anticoagulante inicial por 6 a 12 meses.

Para prevenir um evento de tromboembolismo venoso só foi necessário tratar 15 pacientes com rivaroxabana1

Fonte: Investigadores do EINSTEIN. (2010).

Composto de EP fatal ou não fatal ou TVP.
IC, intervalo de confiança; TVP, trombose venosa profunda; EP, embolia pulmonar; AVK, antagonista de vitamina K; TEV, tromboembolismo venoso.

Resultado de segurança: a incidência de sangramento maior foi baixa no grupo tratado com rivaroxabana

O resultado primário de segurança foi o sangramento maior, que teve baixa incidência e ocorreu em 4/598 (0,7%) pacientes tratados com rivaroxabana e em nenhum dos pacientes que receberam placebo, resultando em uma diferença não significativa (p=0,11). Todos os casos de sangramento maior no grupo da rivaroxabana não ocorreram de locais críticos, mas foram associados a uma queda de ≥2 g/dl na hemoglobina, a transfusão de ≥2 unidades ou ambas. Os eventos mais comuns de sangramento não maior clinicamente relevante no grupo da rivaroxabana foram hematúria (9/32), epistaxe (8/32) e sangramento retal (7/32); houve um evento de sangramento gastrointestinal (1/32).

O benefício clínico líquido é maior com rivaroxabana

Comparada a placebo, a rivaroxabana proporcionou um benefício clínico líquido significativamente melhor, que foi um desfecho secundário pré-especificado, definido como o composto do desfecho primário de eficácia e sangramento maior. Esse resultado ocorreu em 12/602 (2,0%) pacientes tratados com rivaroxabana e em 42/594 (7,1%) pacientes que receberam placebo (razão dos riscos [HR] 0,28; (IC 95%, 0,15-0,53; p<0,001).

PP-XAR-BR-0792

Referências

Steiff MB et al. J Thromb Thrombolysis. 2016;41:32-67. Return to content
Ageno W, et al. Chest. 2012;141:e44S–e88S. Return to content
Cohen AT, et al. Thromb Haemost. 2007;98:756–764. Return to content
Kearon C. Circulation. 2003;107(23 suppl 1):I22–I30. Return to content
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010;363:2499-510. Return to content
The EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med. 2012;366:1287-1297. Return to content
Male C et al. Lancet Haematol 2020;7:e18–e27. Return to content

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Estudos clínicos – foco em transtornos tromboembólicos agudos e crônicos